Genética del autismo

02.04.2019

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo heterogéneo de trastornos del desarrollo neurológico caracterizados por problemas en la interacción y comunicación social, así como por la presencia de conductas repetitivas y estereotipadas en unos casos como de discapacidad intelectual en otros. Se estima que la prevalencia de los TEA es de 1 a 2% en la población general con una proporción promedio de hombres a mujeres de 4 a 5: 1. Aunque las causas de la TEA siguen siendo en gran parte desconocidas, diversos estudios han demostrado que tanto los factores genéticos como los ambientales desempeñan un papel importante en la etiología de estos trastornos, entre las cuales no se incluyen a las tan discutidas vacunas, pues no existe evidencia de ningún tipo de que formen parte de dichos factores de riesgo.

La mayoría de los casos en condiciones del espectro autista (alrededor del 70%) se producen a través de la genética hereditaria y suelen ser casos con menos limitaciones. El autismo de alto funcionamiento (sic) o con menos limitaciones está codificado por variantes comunes denominadas polimorfismos de nucleótido único, no siendo necesariamente incapacitante. La prevalencia de este tipo de TEA se encuentra en aproximadamente el 35% de los hermanos y aproximadamente el 20% de los casos tienen antecedentes familiares positivos de TEA. Mientras que, el TEA sindrómico ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes. En estos individuos, las características autistas coexisten con características dismórficas o anomalías congénitas. Esta forma más severa de autismo es causada por mutaciones de novo y CNV (esto es, variación en el número de copias), que pueden heredarse, pero sólo representan aproximadamente el 5% de la heredabilidad del autismo.

Aunque se demostró que los TEA tienen una etiología multifactorial compleja, los estudios de gemelos demostraron una fuerte contribución genética. La tasa de concordancia de los trastornos en gemelos monocigóticos es de 70 a 90%, mientras que en gemelos dicigóticos es de 30% y de 3 a 19% en hermanos, en general. La anomalía cromosómica más frecuente detectada en 1–3% de niños con TEA es la duplicación derivada de 15q11q13.

Muchos genes en esta región cromosómica tienen funciones esenciales en el cerebro como GABRA5 y GABRB3 (receptores GABA), UBE3A y HERC2 (componentes del complejo de proteasoma) y SNRPN (péptido ribonucleoproteína N). Otras anomalías cromosómicas identificadas en pacientes con TEA pueden afectar a los cromosomas 21 (síndrome de Down), X (síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter, síndrome de XXX) e Y (síndrome de XYY). Por su parte, los poliformismos de nucleótido único muestran la heterogeneidad genética de estos trastornos. Los más comunes son las microdeleciones y microduplicaciones de la región 16p11.2, que se identifican con aproximadamente el 1% de los individuos con TEA. La característica fenotípica común en pacientes con la deleción 16p11.2 es la macrocefalia, mientras que los pacientes con duplicación tienen microcefalia.

Cinco genes, además, como son FOXP1, FOXP2, GRIN2B, SCN1A y LAMC3, se clasifican como dianas en el estudio del autismo y, probablemente, se asocian a este conjunto de trastornos, junto a la discapacidad intelectual y la epilepsia. El gen FOXP1 codifica un factor de transcripción necesario para el desarrollo adecuado del cerebro y está vinculado a algunas formas de mutismo dentro del espectro, mientras que el FOXP2 se asocia a déficit de tipo oral-articulatorio. El gen GRIN2B codifica el receptor de glutamato que se une al ácido glutámico, el principal neurotransmisor del sistema nervioso central, y su anomalía se vincula a la encefalopatía epiléptica. El SCN1A es el gen que codifica una subunidad del canal de sodio previamente asociado con la epilepsia e indicado como gen candidato para el TEA, mientras que el gen LAMC3 se expresa en la corteza cerebral y el sistema límbico, vinculado tanto al espectro como a diversas epilepsias temporales.

Por su parte los mecanismos epigenéticos modulan la conformación de la cromatina y regulan la expresión de muchos genes sin alteraciones en la secuencia del ADN. Son, por así decirlo, aquellas llaves que modulan la expresión de los genes sin alterar su estructura, y es un campo de estudio enorme para todo tipo de etiologías, sobretodo aquellas de corte neurológico e inmune, pues a veces esa separación no existe.

Varios estudios demostraron el papel de la desregulación epigenética en la etiología de los TEA, como aquellos centrados en alteraciones de la metilación del ADN en los cerebros de los individuos con TEA nacidos de madres de al menos 35 años de edad y definieron varios patrones de metilación del ADN en la comparación con los individuos control. Esta diferencia en la metilación del ADN se detecta para los genes expresados en el cerebro y la proteína codificada que interactúa con los involucrados en el desarrollo. Estos cambios pueden deberse al envejecimiento de los gametos o pueden ocurrir en la vida embrionaria temprana, pero inciden principalmente en la edad de gestación de la madre, al igual que otros lo hacen con la edad del padre.

Los mecanismos epigenéticos pueden activar también las respuestas inmunes durante el embarazo y aumentar la susceptibilidad a los TEA. Los resultados de otro gran estudio poblacional no solo descartaron el papel de las vacunas como factor elicitante, sino que implicaron que la infección por gripe se relaciona con una doble prevalencia de tener un hijo con TEA, pues el período prolongado de fiebre durante el embarazo se asoció con una mayor prevalencia de autismo en niños. Otros estudios centrados en casos de asma alérgica materna (MAA) sugirieron que las alteraciones en las respuestas inmunes maternas durante el embarazo aumentan el riesgo de TEA en sus niños, haciendo hincapié en aquellos casos donde las mutaciones de novo se asocian a los aspectos más severos del espectro.

Aún así, como reflexión final y con todo por descubrir e investigar, no debemos olvidar que esto es un puzzle con el que los afectados, familias y pacientes, deben lidiar todos los días. Insisto en seguir haciendo buena ciencia, investigando y divulgando conocimiento veraz, que el inmovilismo no deje que las pseudoterapias y aquellos que por desconocimiento o con mala intención hagan un daño irreparable a quienes darían lo que fuera por revertir la situación que les toca vivir todos los días. Pues, es eso, todos los días son 2 de abril, para ellos, para mí y espero que para todos vosotros.

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Referencia:

Wiśniowiecka-Kowalnik, B. & Nowakowska, BA. Genetics and epigenetics of autism spectrum disorder—current evidence in the field. J Appl Genetics (2019) 60: 37.