Revolución cortical (2). De ratones y hombres.

Neurociencia Básica & Evolutiva

 

La expansión de la corteza cerebral es un sello distintivo importante de la evolución de los mamíferos, particularmente en los linajes de los primates, donde alcanza su mayor complejidad en los humanos. A pesar de la gran variación en el tamaño, existen muchas similitudes en la estructura y función de la corteza cerebral en todas las especies de mamíferos. Estas similitudes nos han animado a usar cortezas relativamente simples, como las de los roedores, como modelos para investigar procesos y mecanismos biológicos con probable relevancia para los humanos. La fuerza de los modelos de roedores, en particular los ratones, deriva en gran parte de los enfoques genéticos y transgénicos que pueden usarse para estudiar los mecanismos moleculares. Gran parte de la investigación descrita proviene de estos estudios y la visión del desarrollo cortical, y el papel de Pax6 en ese proceso está fuertemente sesgada hacia la corticogénesis del ratón.

El Pax6 sirve como regulador en la coordinación y la formación de patrones necesarios para que la diferenciación y la proliferación se lleven a cabo con éxito, asegurando que los procesos de neurogénesis y oculogénesis se lleven a cabo con éxito. Como factor de transcripción, Pax6 actúa a nivel molecular en la señalización y formación de varios sistemas, así como llave maestra, para el desarrollo de los ojos y otros órganos sensoriales, ciertos tejidos neurales y epidérmicos, así como otras estructuras homólogas, generalmente derivadas de tejidos ectodérmicos. A su vez, la función de la proteína Pax6 está altamente conservada en las especies con simetría bilateral, es decir, simétricas.

Pertenece, por tanto, a una familia de genes que juegan un papel crítico en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. Es decir, los miembros de esta familia también son importantes para mantener la función normal de ciertas células después del nacimiento. Para llevar a cabo estas funciones, proporcionan instrucciones para hacer proteínas que se unen a áreas específicas de ADN y ayudan a controlar la actividad (expresión) de genes particulares que han dado lugar, entre otras cosas, a la expansión de la corteza cerebral en los mamíferos.

Dicha expansión, principalmente en primates, se ha relacionado con la ampliación de la zona subventricular y el aumento de la capacidad proliferativa de un tipo de células madre llamadas progenitoras o progenitores basales. Se sabe que el factor de transcripción del gen Pax6 está altamente expresado en las células madres progenitoras basales de los primates pero no, por ejemplo, en otros mamíferos como los ratones. En esta entrada, continuación de la anterior, os explicaré cómo el mantener la expresión de Pax6 de forma selectiva en la glía radial apical del gen BP en el neocortex de ratón embrionario es suficiente para inducir el comportamiento de este tipo de células necesarias en la expansión cortical, así como apareciera en los primates, probablemente, hace unos 40 millones de años.

Creemos que esta expansión en ciertos mamíferos es, principalmente, la consecuencia de la creciente capacidad proliferativa de las células madre y progenitoras corticales durante el neurodesarrollo de la mayoría de las especies. Estudios recientes se han centrado progresivamente en las diferencias entre éstas con respecto al tipo, la abundancia y los modos de división de las células progenitoras, y del tallo cortical que, se cree, contribuyen también a la variedad de formas y tamaños del neocortex presente en los mamíferos. Las progenitoras basales comprenden la glía radial basal (también llamada glía radial externa) y los progenitores intermedios basales. Este tipo de célula suele sufrir mitosis en la zona subventricular y pueden desarrollar, en principio, divisiones neurogénicas (es decir, productoras de neuronas) o proliferativas (esto es, autoamplificantes), aunque con profundas diferencias entre especies.

La glía radial basal desempeñó un papel importante durante la evolución en la expansión del neocórtex, la parte del cerebro asociada con funciones cognitivas superiores como el pensamiento consciente y el lenguaje. En el neocórtex, la expresión del factor de transcripción Pax6 en los progenitores basales es baja en roedores pero alta en primates, incluidos los humanos. En la zona subventricular de ratones y ratas, las progenitoras intermedias basales neurogénicas constituyen la gran mayoría de las progenitoras basales (> 80%), mientras que las proliferativas existen solo en pequeñas proporciones. Por el contrario, en los mamíferos que exhiben una mayor abundancia de progenitoras basales y una zona subventricular agrandada, como se caracteriza en detalle en especies como los macacos y humanos las progenitoras intermedias son, en su mayoría, proliferativas y la glía radial basal constituye al menos la mitad de las progenitoras basales, experimentando además divisiones proliferativas en vez de neurogénicas.

Esta expresión, a nivel evolutivo, modificó la orientación del plano de escisión de la glía radial apical para promover la generación de las glías basales, aumentó la reentrada de células progenitoras basales en dicho ciclo y, en última instancia, aumentó la producción de neuronas de las capas superiores de la corteza. Esto también se incrementó en embriones de ratones transgénicos con expresión sostenida del gen Pax6 de linaje neurogénico. Sorprendentemente, el aumento de las apicales no solo se produjo en la zona subventricular, sino también en la zona intermedia del neocórtex de estos embriones, básicamente lo que diferencia a los primates del resto de mamíferos en cuanto neurogénesis cortical. En embriones de ratón que carecen de Pax6 funcional, se redujo la proporción de glías basales entre las células madre basales y podría ser un aspecto clave de la ampliación de la zona subventricular y, en consecuencia, la expansión evolutiva de la corteza cerebral de los primates.

[Primera parte]

[Para más info, clickea aquíaquí]

Referencia:

Manuel, M. N., Mi, D., Mason, J. O., & Price, D. J. (2015). Regulation of cerebral cortical neurogenesis by the Pax6 transcription factor. Frontiers in Cellular Neuroscience, 9.

Wong et al (2015). Sustained Pax6 Expression Generates Primate-like Basal Radial Glia in Developing Mouse Neocortex. PLoS biology, 13 (8).

 

Canción recomendada para la lectura:

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